Introducere
Termenul de microbiota intestinală, sau popular, flora intestinală, defineşte totalitatea microorganismelor simbiotice, comensale sau patogene care trăiesc în intestinul uman.
Microbiota este descrisă ca un organ vital cu axe multidirecţionale câtre celelalte organe, care asigură interacţia gazdă-microorganisme şi care se află într-o permanentă comunicare cu căile endocrine, neuronale, umorale, imunologice şi metabolice. Iată de ce, dezechilibrele de la nivelul microbiotei sunt legate de numeroase afecţiuni cum sunt anxietatea, depresia, bolile cardiovasculare, hipertensiunea, obezitatea, diabetul, sindromul intestinului iritatabil şi cancerul.
În cele ce urmează ne propunem să descriem câteva din caracteristicile generale ale microbiotei intestinale şi modul în care aceasta este implicată în menţinerea sănătăţii organismului.
Microbiota Intestinală: O Privire de Ansamblu
Microbiota intestinală reprezintă un conglomerat de microorganisme (în cea mai mare parte ne-patogene), inclusiv bacterii, virusuri, fungi și protozoare, care coexistă în tractul gastrointestinal uman. Această comunitate microbiană este extrem de diversificată, numărând aproximativ 100 de trilioane de microorganisme, ceea ce depășește cu mult numărul total de celule umane din organism. Diversitatea sa este influențată de numeroși factori, inclusiv informaţia genetică a gazdei, vârsta, dieta, stilul de viață și expunerea la mediu. Diversitatea microbiotei intestinale este un indicator cheie al sănătății generale și intestinale. Această diversitate reflectă adaptabilitatea microbiotei la condițiile specifice ale mediului intestinal și la nevoile metabolice ale gazdei.
Compoziția și Diversitatea Microbiotei Intestinale
Microbiota intestinală reprezintă un ecosistem complex și divers, dominat în principal de două filuri bacteriene, Firmicutes și Bacteroidetes, care reprezintă mai mult de 90% din totalul bacteriilor intestinale. Aceste două grupuri mari sunt însoțite de alte filuri importante, cum ar fi Actinobacteria și Proteobacteria, fiecare având roluri specifice și contribuind la funcționalitatea globală a microbiotei.
Firmicutes și Bacteroidetes nu numai că sunt cele mai abundente, dar și cele mai studiate filuri în cadrul microbiotei intestinale. Datorită abundenţei lor, raportul Firmicutes : Bacteroidetes reprezintă un indicator al homeostazei intestinale, disbiozei, al bolilor metabolice precum diabetul şi obezitatea, al ficatului gras non-alcoolic sau pentru creşterea concentraţiei unor markeri inflamatori (interleukina-6). Grupul Firmicutes include o varietate de genuri bacteriene, cum ar fi Lactobacillus, Clostridium și Bacillus, care sunt implicate în procese metabolice importante, inclusiv fermentația fibrelor alimentare și producția de acizi grași cu lanț scurt. Pe de altă parte, Bacteroidetes, cu genuri precum Bacteroides și Prevotella, sunt esențiale pentru descompunerea polizaharidelor complexe și pentru metabolismul lipidic.
Actinobacteria, un alt fil important, include genul Bifidobacterium, cunoscut pentru proprietățile sale probiotice și rolul în menținerea sănătății intestinale. Proteobacteria, deși reprezintă o proporție mai mică din microbiota intestinală, include specii importante care pot influența starea de sănătate a gazdei, unele dintre ele având potențial patogen.
Un rol important pentru starea de sănătate a întregului organism îl au bacteriile producătoare de acizi graşi cu catenă scurtă. Aceşti acizi, acetic, butiric şi propionic sunt sintetizaţi de bacterii prin degradarea fibrelor alimentare şi au rol reglator al metabolismului lipidic, colesterolului şi glucozei, antiinflamator, în modelarea răspunsului imun şi a menţinerii integrităţii barierei intestinale. În timp ce sinteza acetatului este realizată de mai multe tipuri de bacterii cea a propionatului şi butiratului este realizată numai de anumite grupuri. Astfel, propionatul este sintetizat de Bacteroidetes, Negativicutes şi Lachnospiraceae în timp ce pentru butirat este realizată de Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium rectale şi Eubacterium hallii.
De asemenea, echilibrul dintre diferitele filuri și specii bacteriene este crucial pentru funcționarea optimă a microbiotei. Dezechilibrele în această compoziție, cunoscute sub numele de disbioza, pot contribui la dezvoltarea unei game largi de afecțiuni, inclusiv boli inflamatorii intestinale, sindromul intestinului iritabil, obezitatea, diabetul și chiar tulburări neurologice. Astfel, menținerea unui echilibru sănătos în cadrul microbiotei intestinale este esențială pentru sănătatea generală a organismului.
Compoziția și diversitatea microbiotei intestinale sunt elemente fundamentale care contribuie la menținerea sănătății și prevenirea bolilor. Înțelegerea detaliată a acestor aspecte oferă o bază solidă pentru dezvoltarea de strategii terapeutice personalizate și pentru optimizarea sănătății intestinale și generale.
Rolul Microbiotei în Sănătatea Intestinală
Unul dintre rolurile primare ale microbiotei este cel de descompunere și metabolizare a nutrienților care nu pot fi procesați eficient de enzimele digestive umane. În termeni de eficienţă metabolică, microbiota maximizează disponibilitatea calorică a nutrienţilor ingeraţi, prin extragerea caloriilor din oligozaharidele nedigerabile şi prin modularea capacităţii absorbante a epiteliului intestinal pentru nutrienţii esenţiali şi minerale.
Microbiota are de asemenea, rol protector prin aderenţa la mucoasa intestinală şi evitarea potenţialilor agenţi patogeni, prin secreţia unor peptide antimicrobiale (bacteriocine) precum şi prin interacţii cu diferite componente ale barierei intestinale şi ale răspunsul imun. Perturbarea acestui echilibru simbiotic poate fi datorat utilizării antibioticelor şi poate conduce la aparaţia agenţilor patogeni de tip enteric precum Clostrium difficile.
Un alt rol al microbiotei intestinale este cel trofic, prin efectul modulator şi stimulator asupra proliferării celulelor epiteliale intestinale, interacţia cu căile neuro-endocrinice şi influenţa sa în reglarea homeostatică a sistemului imunitar.
De microbiota intestinală alterată sunt legate afecţiuni gastrointestinale precum diareea acută, sindromul colonului iritabil sau bolile inflamatorii intestinale. Sindroamele de malabsorbţie au fost de asemena legate de prezenţa unui exces de floră aparţinând colonului în intestinul subţire. Alte cercetări sugerează că bacteriile intestinale pot iniţia cancerul de colon prin producerea de substanţe cancerigene.
Scăderea numărului de lactobacili şi bifidobacterii în paralel cu creşterea numărului de enterobacterii, coliformi, bacteriide şi firmicute reprezintă modificări ale microbiotei caracteristice sindromului intestinului iritabil. Există ipoteze care, pentru această afecţiune, leagă o compoziţie anormală a microbiotei de activarea răspunsului imun adaptativ, alterarea permeabilităţii epiteliale şi a sistemului nervos enteric.
Un alt aspect crucial al rolului microbiotei este susținerea barierei intestinale. Microbiota contribuie la formarea unui strat protector de mucus și la menținerea integrității joncțiunilor strânse între celulele epiteliale, prevenind astfel pătrunderea patogenilor și a substanțelor nocive în circulația sistemică. Prin aceasta, microbiota joacă un rol cheie în prevenirea translocației bacteriene și a inflamației sistemice.
Bolile intestinale inflamatorii se consideră a fi rezultatul interacţiunii dintre gazdă (organism) şi microorganisme inclusiv factorii microbieni intestinali un răspuns imun anormal şi o barieră mucoasă intestinală deteriorată. Dezechilibrul în homeostazia microbiotei duce la colonizarea şi invazia agenţilor patogeni în intestin şi un răspuns imun ce promovează devoltarea acestor afecţiuni.
În plus, microbiota este implicată în sinteza unor vitamine esențiale, cum ar fi vitaminele B și K, și în producerea de aminoacizi esențiali, contribuind astfel la nutriția generală a gazdei. De asemenea, microorganismele intestinale sunt esențiale în metabolizarea acizilor biliari, proces care influențează digestia și absorbția grăsimilor, precum și excreția colesterolului.
Microbiota și Rolul său în Metabolism
Microbiota intestinală joacă un rol esențial în metabolismul gazdei prin procesul de fermentație a substratelor alimentare care nu sunt digerate în intestinul subțire. Aceste substraturi, în special fibrele alimentare, sunt descompuse de microbiota intestinală care are enzime specifice pentru acestea, sintetizând acizi grași cu lanț scurt (SCFAs), precum acetatul, propionatul și butiratul. Acești metaboliți nu numai că au efecte benefice asupra sănătății colonului, dar influențează și metabolismul general al organismului.
Butiratul, de exemplu, este un combustibil energetic crucial pentru celulele epiteliale ale colonului, contribuind la menținerea integrității barierei intestinale și la prevenirea inflamației. De asemenea, butiratul are proprietăți anti-cancerigene, stimulând apoptoza celulelor tumorale și inhibând proliferarea acestora. Propionatul și acetatul, pe de altă parte, sunt implicați în reglarea metabolismului glucozei și lipidelor în ficat și țesuturile periferice, având astfel un rol important în controlul greutății corporale și în prevenirea obezității.
În plus, SCFAs modulează răspunsurile imune atât la nivel local, în intestin, cât și sistemic. Ei influențează funcția barierelor epiteliale, producția de mucus și secreția de compuşi antimicrobieni, contribuind astfel la protecția împotriva patogenilor. De asemenea, SCFAs pot influența diferențierea și funcționarea celulelor imune, inclusiv a celulelor T reglatoare, și pot modula producția de citokine pro și antiinflamatorii, echilibrând astfel răspunsul imun și prevenind inflamația excesivă.
Pe lângă aceste roluri, SCFAs interacționează și cu receptorii specifici de pe celulele epiteliale și imune, cum ar fi receptorii cuplați cu proteine G (GPCRs), influențând astfel o varietate de căi de semnalizare celulară. Această interacțiune poate avea implicații semnificative în reglarea apetitului, a motilității intestinale și a sensibilității la insulină.
La nivelul lumenului intestinal, bacteriile produc diverşi metaboliţi şi conţin elemente structurale care acţionează ca molecule de semnalizare pentru anumite tipuri de celulele ale mucoasei intestinale. Aceste celule enteroendocrine din mucoasa intestinală secretă o serie de hormoni care au rol în reglarea proceselor metabolice cheie, sensibilitatea la insulină, toleranţa la glucoză, depozitarea grăsimilor, pofta de mâncare. Multe caracteristici esenţiale ale bolilor metabolice (obezitatea, diabetul de tip 2, bolile cardiovasculare şi steatoza hepatică) s-au dovedit a fi modulate de produşi şi metaboliţi microbieni iar dovezile ştiinţifice susţin un rol cauzal al microbiotei intestinale în dezvoltarea acestori boli.
Legatura dintre microbiotă şi obezitate, o boală metabolică, nu este încă elucidată. Totuşi, studiile clinice şi de laborator au arătat o reducere a diversităţii alfa la subiecţii obezi în comparaţie cu un nivel crescut de bacterii Christensenellaceae la cei slabi.
Diabetul de tip 2 este o boală metabolică pentru care au fost realizate studii ale compoziţiei microbiotei. Numărul scăzut al bacteriilor producătoare de butirat inclusiv al celor precum Faecalibacterium, Clostridium, Pseudoflavonifractor, Roseburia, Oscillibacter şi Alistipes este caracteristic atât pentru subiecţii în stare prediabetică cât şi pentru cei aflaţi sub tratament pentru diabet de tip 2. Perturbarea dinamicii de interacţie între acizii biliari şi microbiota intestinală care conduce la alterarea nivelelor de acizi biliari în sânge a fost asociată cu rezistenţa la insulină şi diabetul de tip 2.
În acelaşi timp, compoziţia globală a microbiomului poate fi predictivă pentru un număr mare de markeri sanguini cardiometabolici cum ar fi indicele glicemic pre şi post prandial, cel lipidic şi inflamator. Metaboliţi ai microbiotei intestinale cum sunt N-oxidul de trimetil amină (TMAO) şi mai recent fenil acetil glutamina sunt corelaţi cu incidenţa şi evoluţia bolilor cardiovasculare iar ADN-ul de tip bacterian a fost identificat în plăcile aterosclerotice. Afectarea barierei intestinale permite intrarea în circulaţia sanguină a lipopolizaharidelor (endotoxine) care provin din bacterii Gram-negative şi care sunt recunoscute de receptorii de pe suprafaţa celulelor imune conducând la eliberarea de citokine proinflamatorii. Concentraţiile sanguine ale acestor lipolizaharide sunt indicatori ai evenimentelor cardiace majore pentru mulţi pacienţi cu fibrilaţie arterială sugerând că translocarea endotoxinei are impact asupra complicaţiilor bolilor cardiovasculare.
În concluzie, microbiota intestinală și metaboliții săi joacă un rol vital în menținerea sănătății mucoasei intestinale și a homeostaziei metabolice a întregului organism. Înțelegerea detaliată a acestor procese oferă perspective importante pentru dezvoltarea de strategii terapeutice în gestionarea bolilor metabolice, inflamatorii și chiar a unor forme de cancer.
Interacțiunea Microbiotei cu Sistemul Imunitar
Microbiota intestinală joacă un rol fundamental în dezvoltarea și funcționarea adecvată a sistemului imunitar. Această interacțiune complexă între microorganismele comensale și celulele imunitare este crucială pentru menținerea echilibrului între toleranța imunologică și răspunsul imun eficient.
În primul rând, microbiota intestinală este esențială în dezvoltarea sistemului imunitar în perioada neonatală și copilărie. Microorganismele comensale sunt implicate în „educarea” sistemului imunitar, ajutând la diferențierea celulelor imune și la dezvoltarea unui răspuns imun echilibrat. Aceasta include influențarea dezvoltării celulelor T reglatoare, care sunt esențiale pentru prevenirea reacțiilor autoimune și a inflamației excesive.
Microbiota interacționează cu sistemul imunitar atât la nivelul imunității inerente, cât și al celei adaptative. În cadrul imunității inerente, microorganismele comensale pot activa celulele imune, cum ar fi celulele dendritice și macrofagele, care recunosc modele moleculare asociate cu patogenii (PAMPs) și modele moleculare asociate cu daunele (DAMPs). Această recunoaștere este crucială pentru inițierea răspunsurilor imune adecvate.
Pe de altă parte, în cadrul imunității adaptative, microbiota influențează diferențierea și funcționarea limfocitelor T și B. De exemplu, anumite specii bacteriene din microbiota intestinală pot induce producția de anticorpi specifici sau pot stimula dezvoltarea anumitor subpopulații de celule T, cum ar fi celulele T helper sau celulele T reglatoare. Aceste interacțiuni sunt esențiale pentru menținerea unui răspuns imun echilibrat și pentru prevenirea dezvoltării de boli autoimune sau inflamatorii.
Microbiota intestinală contribuie, de asemenea, la formarea toleranței imunologice, un proces prin care sistemul imunitar învață să distingă între microorganismele comensale benefice și agenții patogeni potențiali. Acest mecanism de toleranță este vital pentru prevenirea reacțiilor imune exagerate față de componentele normale ale microbiotei și alimente, reducând astfel riscul de alergii alimentare și boli inflamatorii intestinale.
Produşii fermentaţiei bacteriene de la nivelul intestinului joacă un rol esenţial în răspunsurile imune ale gazdei care menţin integritatea barierii mucoasei intestinale prin controlul microbilor luminali. De exemplu, TLR-5 (receptor celular) recunoaşte flagelina, componentă a flagelului bacterian ceea ce face ca aceasta să fie percepută ca antingen şi să declanşeze diferenţierea limfocitelor B în celule producătoare de IgA (imunoglobulina A). IgA se leagă de antigenele bacteriene neutralizând agenţii patogeni şi prevenind infecţia.
Impactul Factorilor Interni şi Externi asupra Microbiotei
Microbiota intestinală este un ecosistem extrem de dinamic, care poate fi influențat semnificativ de diverşi factori. Printre acești factori, dieta, utilizarea medicamentelor, stresul, vârsta și alte influențe externe joacă un rol crucial în menținerea sau perturbarea echilibrului acestei comunități microbiene.
Dieta: are un impact direct asupra compoziției microbiotei intestinale. Diete extreme precum cele bazate integral pe vegetale sau proteine pot altera semnificativ compoziţia microbiotei. Alimentele bogate în fibre, cum ar fi fructele, legumele și cerealele integrale, favorizează creșterea bacteriilor benefice, în timp ce o dietă bogată în grăsimi saturate și zahăr poate conduce la o creștere a bacteriilor potențial patogene. De asemenea, probioticele și prebioticele din alimentație pot modifica pozitiv compoziția și funcțiile microbiotei.
Medicamentele: în special antibioticele, pot avea un efect dramatic asupra microbiotei intestinale. Antibioticele, deși esențiale pentru tratarea infecțiilor bacteriene, pot distruge bacteriile benefice și pot favoriza creșterea tulpinilor rezistente la antibiotice, ducând la disbioza. Alte medicamente, cum ar fi antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) și inhibitorii de pompă de protoni, pot avea, de asemenea, efecte adverse asupra microbiotei.
Stresul: atât cel fizic cât și cel psihologic, poate influența de asemenea microbiota intestinală. Mecanismele prin care stresul afectează microbiota includ modificări ale motilității gastrointestinale, secreției de acid gastric, permeabilității intestinale și chiar ale răspunsului imun. Aceste schimbări pot duce la un dezechilibru în comunitatea microbiană, favorizând creșterea bacteriilor patogene sau reducerea diversității microbiene.
Vârsta: reprezintă un factor determinant pentru compoziţia microbiotei. La copii şi vârstnici, microbiota este caracterizată de un concentraţie scăzută de bacterii, iar raportul Firmicutes:Bacteroidetes are valori de 0,4 respectiv 0,6. În comparaţie la adulţi, acest raport are valoarea 10,9. Un alt indicator pentru profilul compoziţional al microbiotei persoanelor în vârstă este dat de creşterea concentraţiei de E. Coli şi Bacteroidetes şi scăderea concentraţiei de bacterii producătoare de butirat (Faecalibacterium prausnitzii).
Surse:
- Gut Microbiota and Immune System Interactions – https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33076307/
- Interaction between microbiota and immunity in health and disease – https://www.nature.com/articles/s41422-020-0332-7
- https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2022.999001/full
- Mariat, D., Firmesse, O., Levenez, F. et al. The Firmicutes/Bacteroidetes ratio of the human microbiota changes with age. BMC Microbiol 9, 123 (2009). https://doi.org/10.1186/1471-2180-9-123
- Magne F, Gotteland M, Gauthier L, Zazueta A, Pesoa S, Navarrete P, Balamurugan R. The Firmicutes/Bacteroidetes Ratio: A Relevant Marker of Gut Dysbiosis in Obese Patients? Nutrients. 2020 May 19;12(5):1474. doi: 10.3390/nu12051474. PMID: 32438689; PMCID: PMC7285218..
- Qiu P, Ishimoto T, Fu L, Zhang J, Zhang Z and Liu Y (2022) The Gut Microbiota in Inflammatory Bowel Disease. Front. Cell. Infect. Microbiol. 12:733992. doi: 10.3389/fcimb.2022.733992
- Louise E Olofsson, Fredrik Bäckhed, The Metabolic Role and Therapeutic Potential of the Microbiome, Endocrine Reviews, Volume 43, Issue 5, October 2022, Pages 907–926, https://doi.org/10.1210/endrev/bnac004
- Marco Witkowski, Taylor L. Weeks and Stanley L. Hazen, Gut Microbiota and Cardiovascular Disease, Circulation Research. 2020;127:553–570, https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.120.316242
